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Tumeurs stromales gastrointestinales (“GIST ”) épithélioïdes (4,12,14,26,54,55,56,58,61,62,66,108,109,123)
Les tumeurs mésenchymateuses du tractus digestif peuvent être séparées en deux catégories. Certaines tumeurs présentent des caractéristiques similaires a celles observées en d’autres localisations; c’est le cas par exemple de schwannomes et de leiomyomes (surtout observes au niveau de l'œsophage ou du rectum), ainsi que de certains leiomyosarcomes...
A l’opposé, un grand nombre de tumeurs développées au dépens de la paroi gastrique ou intestinale, présentent des caractéristiques morphologiques et immunohistochimiques propres, et une évolution clinique difficilement prévisible. Ces tumeurs sont regroupées sous le terme de “ tumeur stromale gastrointestinale ” (GIST). Elles sont constituées de cellules fusiformes ou épithélioïdes, la variante épithélioïde ayant été décrite par Martin et collaborateurs en 1960 sous le nom de “ leiomyoblastome ”.
• Historique :
Les GISTs ont initialement été considérées comme des tumeurs musculaires lisses, sur base de leur localisation murale et de leur ressemblance avec les leiomyomes et leiomyosarcomes d’autres sites. Le type de différentiation de ces tumeurs a cependant été mis en doute dès les années 70 suite à plusieurs études ultrastructurales. Celles-ci n’ont en effet pu confirmer la présence de myofilaments et ont même parfois montre des signes de différentiation schwannienne ou nerveuse. Un sous-groupe de tumeurs présentant en microscopie électronique des critères de différentiation nerveuse autonome (GANT) a par ailleurs été l’objet d’une attention particulière.
Cette controverse s’est renforcée dans les années 80 suite à de nombreuses études immunohistochimiques aux résultats discordants (positivité variable pour l’actine musculaire lisse et pour divers marqueurs “ nerveux ”) et vient seulement de trouver, très récemment, une issue élégante. En effet, l'hypothèse unificatrice selon laquelle les GISTs pourraient représenter un groupe de tumeurs caractérisées par un phénotype de type cellule interstitielle de Cajal, initialement suggérée par leur positivité commune pour le CD34, a pu être confirmée par l’identification de mutations du gène KIT et la détection immunohistochimique de la protéine kit par l’anticorps anti-CD117. Les cellules de Cajal, sont associées aux plexus nerveux du tractus digestif et semblent intervenir dans sa contraction autonome. Ces cellules présentent des caractéristiques ultrastructurales communes aux cellules musculaires lisses et nerveuses, pouvant expliquer la longue controverse concernant le phénotype des GISTs (14,66) .
• Caractères généraux :
Les GISTs affectent généralement des patients adultes. Une grande majorité de ces tumeurs est située au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle, bien que certaines lésions puissent également se développer au dépens du mésentère ou du péritoine (91). Malgré leur grande taille, les tumeurs sont souvent difficilement palpables, la plupart des patients se présentant suite a une hémorragie digestive haute.
L’association, rare, entre GISTs gastriques, paragangliomes et chondromes pulmonaires est connue sous le nom de triade de Carney. L’association entre GIST et maladie de von Recklinghausen a également été rapportée.
• Caractères macroscopiques :
Les tumeurs, parfois de grande taille (jusqu'à 30cm), semblent généralement se développer au dépens des couches musculaires et peuvent présenter une croissance endo- ou exophytique. Une ulcération de la muqueuse est observée dans 50% des cas.
Des foyers hémorragiques et nécrotiques, ou une dégénérescence kystique sont fréquemment observés. L'infiltration d’organes adjacents n’est pas exceptionnelle et s’associe à un mauvais pronostic.
• Caractères histologiques :
Les GISTs sont formées de cellules fusiformes, de cellules rondes et/ou de cellules épithélioïdes. Les cellules fusiformes, souvent organisées en faisceaux courts, possèdent un cytoplasme éosinophile, plus pâle que celui des tumeurs musculaires lisses, et des noyaux effilés. Les cellules épithélioïdes, de forme arrondie ou polygonale, sont disposées en nappes ou en îlots. Leur noyau, central, est souvent bordé d’un halo clair (artéfact de fixation). Dans la variante “ GANT ” dont le diagnostic se base essentiellement sur la microscopie électronique, les cellules se caractérisent souvent par un aspect syncytial, un cytoplasme d’aspect plus fibrillaire, un discret infiltrat lymphocytaire et parfois des nodules d’un matériel collagène extracellulaire éosinophile (“ fibres skénoïdes ”).
L’immunohistochimie est extrêmement importante (92), les GISTs étant caractérisées par une positivité pour le CD117, anticorps dirigé contre la protéine kit qui est un récepteur tyrosine kinase, produit du gène KIT, qui intervient dans le développement des mélanocytes, cellules germinales, mastocytes et cellules interstitielles de Cajal. Une positivité pour le CD34 est également observée dans une majorité (70%) des cas. L’actine musculaire lisse est inconstamment positive (15% à 55% des cas), de même que certains marqueurs “ nerveux ” tels que la NSE ou le PGP 9.5. La desmine est en règle négative.
Il existe des GIST qui n’expriment pas la protéine KIT (environ 3% des cas). Ces GIST kit-négatives, qui présentent souvent un phénotype épithélioïde, expriment souvent en revanche des mutations activatrices du gène du récepteur alpha du PDGF (55,58). Ces GIST kit-négatives et PDGFr a -positives sont sensibles au traitement par imatinibe mésylate (Glivec).
• Diagnostic différentiel :
La positivité pour le CD117 (KIT) et, en général, pour le CD34, permet de différencier les GISTs à cellules fusiformes des tumeurs musculaires lisses “ vraies ”. Une fibromatose intraabdominale doit également être exclue.
Le diagnostic différentiel des formes épithélioïdes, et particulièrement de celles présentant un pattern “ organoïde ”, se pose avec un carcinome, une métastase de mélanome, une tumeur carcinoïde, un paragangliome, un lymphome et un angiosarcome épithélioïde.
• Caractères évolutifs :
L’immunomarquage pour le CD117 permettant d’identifier les GISTs avec plus de facilité, le principal problème posé par ces tumeurs consiste à préciser leur nature bénigne ou maligne. Pour simplifier, il est actuellement admis qu’il n’existe pas de GIST strictement bénigne, mais que toute GIST doit être considérée comme potentiellement maligne, quel que soit sa taille et son activité mitotique (41). Des critères ont été récemment proposés et validés pour estimer le risque d’évolution agressive de ces tumeurs (41). L’index mitotique et la taille de la tumeur sont actuellement considérés comme les meilleurs critères pronostiques. Le site de la tumeur est aussi un facteur important ; les tumeurs gastriques ayant généralement une meilleure évolution que les tumeurs extra-gastriques (notamment intestinales et péritonéales). La présence de 5 mitoses ou plus par 50 champs au fort grossissement est associée à un comportement agressif (risque intermédiaire ou haut risque). De même une GIST de plus de 5 cm de diamètre est à considérée comme maligne (GIST de risque intermédiaire ou de haut risque). Les tumeurs malignes, pour lesquelles la survie à 5 ans a été estimée entre 25 et 50%, tendent à disséminer au sein de la cavité abdominale (métastases dans l’épiploon, le péritoine, etc...) ainsi que dans le foie ; les métastases à distance (poumons, os) sont plus rarement observées (62)
Caractères moléculaires
La très grande majorité (95%) des GIST, quelle que soit leur taille (même pour une taille < 1cm) se caractérisent par la présence de mutations activatrices du gène C-KIT (26,62), se traduisant souvent par une surexpression de la protéine kit. Ces mutations portent, par fréquence décroissante, sur les exons,11, 9, 13 et 17 du gène KIT. Les GIST qui ne présentent pas de mutations sur le gène KIT (et qui sont donc, le plus souvent, CD117 négatives) présentent, des mutations activatrices du gène PDGFr alpha (55,58). Il s’agit d’une faible proportion de GIST (3% des cas environ). Ces GIST malignes qui présentent des mutations activatrices soit sur le gène C-KIT soit sur le gène PDGFr-alpha sont sensibles au traitement par imatinibe mésylate (Glivec). Néanmoins, la réponse au traitement est souvent fonction de beaucoup de paramètres dont le type de mutation en cause (4,54,56), la dose de Glivec administré, et la survenue d’anomalies chromosomiques surajoutées (56).
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