Il faut rappeler la possibilité d'une localisation aux tissus mous d'un mélanome soit par contiguïté, soit par métastase. Si les cellules sont volontiers pléomorphes et de grande taille, il existe des formes à petites cellules naevocytoïdes relativement monomorphes.
Le noyau, en règle atypique, peut renfermer un pseudonucléole hydropique orientant le diagnostic.
L'IHC est en règle déterminante en montrant une positivité presque constante pour la protéine S 100, et habituelle pour l'HMB45.
Le diagnostic différentiel peut se poser avec un sarcome à cellules claires ou un schwannome mélanocytique. Rarement la lésion peut se présenter comme une masse des tissus mous sans primitif connu. Il faudra savoir demander au clinicien la recherche de lésions pigmentées ou dépigmentées des téguments.